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Fachinformation zu Byetta®:AstraZeneca AG
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Unerwünschte Wirkungen

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Reaktionen aufgelistet, die aus kontrollierten Phase 3 Vergleichsstudien über Placebo, Insulin Glargin und 30% lösliches Insulin Aspart/70% Insulin Aspart-Protaminkristalle (Zwei Phasen Insulin Aspart) bekannt sind, in denen die Patienten Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder eine Kombination von beiden zusätzlich zu Byetta oder dem Vergleichspräparat erhielten.
Die Tabelle weist die unerwünschten Reaktionen aus, die mit einer Inzidenz von ≥5% und häufiger unter den Byetta-Patienten als unter den Insulin- oder Placebo-Patienten auftraten. Die Tabelle beinhaltet ausserdem unerwünschte Reaktionen, die mit einer Inzidenz von ≥1% und mit einer statistisch signifikant höheren und/oder ≥2-fachen Inzidenz unter den Byetta-Patienten gegenüber den Insulin- oder Placebo-Patienten auftraten.
Diese Reaktionen sind im Folgenden entsprechend der bevorzugten MedDRA-Terminologie (Medical Dictionary for Regulatory Activities) nach dem System der Organklassen und der absoluten Frequenz aufgelistet. Die Patienten-Frequenzen sind definiert als: Sehr häufig ≥1/10 und häufig >1/100 sowie <1/10.
Tabelle 1: Unerwünschte Reaktionen in langfristigen kontrollierten Phase 3 Studien

Körpersystem/Bezeichnung der unerwünschten Reaktion

Häufigkeit des Auftretens

Ereignisse

<1/10 und ≥1/100
Häufig

≥1/10
Sehr häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff)¹

 

X (39,6%)

Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) oder mit Basalinsulin

 

X (25,2%)

Appetitmangel

X

 

Störungen des Nervensystems

Kopfschmerzen (mit Insulin)

 

X (13,8%)

Kopfschmerzen¹

X

 

Schwindelgefühl

X

 

Störungen des Magen-Darmtrakts

Übelkeit

 

X (44,3%)

Erbrechen

 

X (14,0%)

Durchfall

 

X (12,0%)

Dyspepsie (Reizmagen)

X

 

Bauchschmerzen

X

 

Gastroösophagealreflux

X

 

Abdomendistension

X

 

Obstipation

 

X (10,1%)

Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes

Hyperhydrose¹

X

 

Allgemeine Störungen und Reizungen der Einstichstelle

Nervosität

X

 

Asthenie¹

X

 

N= 1498 mit Exenatide behandelte ITT-Patienten (intent-to-treat).
¹ In kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien, in denen konkomitant Metformin und ein Sulfonylharnstoff verabreicht wurden, glich die Inzidenz dieser Erscheinungen jener der Insulin- und Byetta-Patienten.
Wenn Byetta in Kombination mit Basalinsulin verwendet wurde, waren Art und Häufigkeit anderer beobachteter unerwünschter Ereignisse ähnlich wie jene, die in kontrollierten klinischen Studien mit Exenatide in Monotherapie, mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion (mit oder ohne Metformin) beobachtet wurden.
Hypoglykämie
Die Hypoglykämieinzidenz unterschied sich bei den mit Byetta und Metformin behandelten Patienten nicht von jener, die bei den Placebo- und Metformin-Patienten festgestellt wurde. In Studien über Patienten, die mit Byetta und einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden (mit oder ohne Metformin), schien die Hypoglykämie sowohl von der Byetta- als auch von der Sulfonylharnstoffdosierung abhängig zu sein. Die meisten Hypoglykämievorfälle waren leicht bis mässig schwer in ihrer Intensität, und liessen sich durch die orale Verabreichung von Kohlenhydraten beheben (Tabelle 2).
Tabelle 2: Hypoglykämieinzidenz bei konkomitanter Diabetestherapie in 30-wöchigen placebokontrollierten Studien

 

Placebo

Byetta

 

BID

5 µg

10 µg

 

 

BID

BID

mit Metformin

N (Patientenzahl)

113

110

113

Hypoglykämie

5,3%

4,5%

5,3%

 

Placebo

Byetta

 

BID

5 µg

10 µg

 

 

BID

BID

mit einem Sulfonylharnstoff

N (Patientenzahl)

123

125

129

Hypoglykämie

3,3%

14,4%

35,7%

 

Placebo

Byetta

 

BID

5 µg

10 µg

 

 

BID

BID

mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

N (Patientenzahl)

247

245

241

Hypoglykämie

12,6%

19,2%

27,8%

BID: Zweimal täglich.
In langfristigen (26 Wochen oder länger) aktiven Vergleichsstudien, bei denen alle Patienten zusätzlich sowohl Metformin als auch einen Sulfonylharnstoff erhielten, glich die Hypoglykämieinzidenz jener, die bei Byetta und Insulinbehandlung (entweder Insulin Glargin oder Zwei Phasen Insulin Aspart) beobachtet worden war. Byetta-Patienten weisen weniger Fälle nächtlicher Hypoglykämie als Insulinpatienten sowohl der Insulin Glargin Vergleichsstudie (p <0,0001) als auch der Zwei Phasen Insulin-Aspart-Vergleichsstudie (p= 0,0384) auf.
In einer 30-wöchigen Studie wurde eine bestehende Basalinsulin-Therapie (Insulin glargin) mit Byetta oder Placebo ergänzt. Gemäss Protokoll wurde die Basalinsulin-Dosis bei Patienten mit einem HbA1c ≤8,0% um 20% gesenkt, um das Risiko für Hypoglykämien zu minimieren. Um die Zielwerte für die nüchtern gemessene Plasmaglukose zu erreichen, wurde die Dosis in beiden Gruppen angepasst.
In einer 24-wöchigen Studie wurden einer bestehenden Therapie mit Byetta und Metformin oder Metformin plus Pioglitazon entweder Insulin lispro-Protaminsuspension oder Insulin glargin hinzugegeben (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Übelkeit
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Nebenwirkungen bestanden in einer leichten bis mittelschweren Übelkeit und traten abhängig von der Dosierung auf. Bei anhaltender Therapie gingen Häufigkeit und Schwere der Übelkeit bei den meisten Patienten, die anfangs darüber geklagt hatten, zurück.
Die Abbruchhäufigkeit auf Grund unerwünschter medizinischer Ereignisse (AE) betrug in den langfristigen kontrollierten Studien (16 Wochen oder länger) bei Byetta-Patienten 8% und bei Placebo- oder Insulinpatienten 2%. Die am häufigsten beklagten unerwünschten Ereignisse, die bei Byetta-Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Übelkeit (4% der Patienten) und Erbrechen (1%). Bei Placebo- oder Insulinpatienten brachen <1% die Behandlung infolge Übelkeit und 0% infolge Erbrechens ab.
Bei den Byetta-Patienten traten in den weiterführenden Open-Label-Studien nach 82 Wochen ähnliche unerwünschte Wirkungen auf, die bereits in den kontrollierten Versuchen konstatiert worden waren.
Reaktionen an der Einstichstelle
Reaktionen an der Einstichstelle werden in langfristigen kontrollierten Studien (mindestens 16 Wochen oder länger) bei ca. 5,1% der Byetta-Patienten festgestellt. Diese Reaktionen verlaufen zumeist mild und führten kaum zum Abbruch der Byetta-Therapie.
Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von Protein- und Peptid-Pharmaprodukten können die Patienten nach der Behandlung mit Exenatide Antikörper gegen den Wirkstoff entwickeln. Bei den meisten jener Patienten, die Antikörper entwickeln, sinken die Antikörpertiter mit der Zeit und bleiben über 82 Wochen niedrig.
In placebokontrollierten Studien wiesen 38% der Patienten nach 30 Wochen niedrige Exenatide-Antikörpertiter auf. In dieser Gruppe war die glykämische Kontrolle (HbA1c) im Allgemeinen mit jener vergleichbar, die bei Patienten ohne Antikörpertiter beobachtet wurde. Weitere 6% der Patienten hatten nach 30 Wochen erhöhte Antikörpertiter. In etwa der Hälfte dieser 6% (3% aller Patienten, die in den kontrollierten Studien eine Byetta-Therapie erhielten), schien die glykämische Reaktion auf Byetta verringert. In den kontrollierten Insulin-Vergleichsstudien wurden Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse bei Exenatide-Patienten mit und ohne Antikörpertiter beobachtet.
Patienten, die Exenatide-Antikörper entwickeln, neigen häufiger zu Reaktionen an der Injektionsstelle (zum Beispiel Hautrötung und Juckreiz), Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Ereignisse bei Exenatide-Patienten mit und ohne Antikörpertiter sind jedoch vergleichbar.
Die Untersuchung antikörperpositiver Proben aus einer unkontrollierten Langzeitstudie zeigte keine signifikante Kreuzreaktion mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glukagon oder GLP-1).
Spontanberichte
Seit der Markteinführung von Byetta wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Immunsystems: sehr selten anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö, bei einigen Berichten in Verbindung mit einem Anstieg der Serumkreatinin-Werte, rasche Gewichtsabnahme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hypoglykämien
Erkrankungen des Nervensystems: Störung des Geschmacksempfindens, Schläfrigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Aufstossen, Verstopfung, Blähungen, akute Pankreatitis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Niereninsuffizienz, teils einschliesslich akutem Nierenversagen mit Dialysepflicht. Verschlechterung einer chronischen Niereninsuffizienz.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Pruritus, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Alopezie (selten).
Untersuchungen: Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

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