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Information professionnelle sur Saizen® Liquid:Merck (Schweiz) AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Somatropinum ADNr.
Excipients: Saccharum, Poloxamer 188, Acidum citricum, Conserv. Phenolum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.
Cartouche contenant 6 mg (5.83 mg/ml), 12 mg (8 mg/ml) ou 20 mg (8 mg/ml) de somatropine.

Indications/Possibilités d’emploi

Chez l'enfant, Saizen Liquid est indiqué pour traiter les troubles de la croissance suivants:
Nanisme dû à une sécrétion insuffisante établie d'hormone de croissance endogène
Les signes cliniques de ce déficit sont un taux de croissance significativement réduit, un retard de maturation osseuse ainsi qu'une augmentation minimale du taux d'hormone de croissance ou son absence après une hypoglycémie induite, par ex., par la clonidine ou l'insuline.
Nanisme chez les patients atteints de dysgénésie gonadique confirmée par analyse chromosomique (syndrome de Turner)
Retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique chez l'enfant prépubère
Nanisme chez l'enfant suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA = Small for Gestational Age, né petit pour l'âge gestationnel)
Nanisme (SDS de la taille actuelle < -2.5 et SDS de la taille cible parentale < -1) suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA = Small for Gestational Age) chez les enfants dont le poids et/ou la taille à la naissance présentaient une SD < -2.0 par rapport à l'âge gestationnel et qui n'ont pas rattrapé leur retard de croissance à l'âge de 4 ans ou plus (vitesse de croissance <0 SDS au cours de la dernière année).
Chez l'adulte, Saizen est indiqué pour traiter:
Déficit marqué en hormone de croissance ayant débuté pendant l'enfance ou à l'âge adulte
Le déficit doit être diagnostiqué par deux tests dynamiques dont l'un doit, de préférence, être le test GHRH + arginine. Si l'insuffisance d'un autre axe hypophysaire est démontrée en plus, un seul test suffit. Les tests doivent être pratiqués sous substitution adéquate des autres déficits hormonaux.
Chez les patients dont le déficit en hormone de croissance est apparu à l'âge adulte, ce déficit doit être une séquelle d'une pathologie de l'axe hypothalamo-hypophysaire et au moins un autre déficit hormonal (excepté en prolactine) doit être traité de manière appropriée avant d'initier un traitement de substitution par Saizen.
Les patients dont le déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué pendant l'enfance doivent être testés à nouveau et le déficit en hormone de croissance reconfirmé avant d'initier le traitement par Saizen.

Posologie/Mode d’emploi

Un traitement par somatropine doit toujours être initié et suivi par un médecin spécialiste ayant de l'expérience en matière de diagnostic et de traitement de déficits en hormone de croissance.
La posologie de Saizen Liquid doit être établie individuellement pour chaque patient en fonction de sa surface corporelle ou de son poids corporel.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Saizen Liquid est injecté par voie sous-cutanée et doit être administré de préférence le soir selon le schéma posologique suivant:
Nanisme dû à une sécrétion insuffisante d'hormone de croissance
0.7 à 1.0 mg/m2 de surface corporelle ou 0.025 à 0.035 mg/kg de poids corporel par jour.
Nanisme dû à un syndrome de Turner
1.4 mg/m2 de surface corporelle ou 0.045 à 0.050 mg/kg de poids corporel par jour.
L'administration concomitante de stéroïdes non androgéniques peut entraîner une augmentation de la vitesse de croissance chez les patientes atteintes du syndrome de Turner.
Nanisme dû à une insuffisance rénale chronique
1.4 mg/m2 de surface corporelle ou 0.045 à 0.050 mg/kg de poids corporel par jour.
Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement doit être initié dès que possible après le diagnostic du retard de croissance.
Nanisme chez l'enfant suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA = Small for Gestational Age, né petit pour l'âge gestationnel)
1 à 2 mg/m2 de surface corporelle ou 0.035 à 0.067 mg/kg de poids corporel par jour.
Durée d'utilisation chez l'enfant
La durée du traitement est en général de plusieurs années et dépend de l'évolution de la taille du patient et de l'objectif thérapeutique. Le traitement doit s'arrêter dès que le patient a atteint une taille finale satisfaisante ou lorsque la fusion des épiphyses a eu lieu.
Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique, le traitement doit être arrêté en cas de transplantation rénale.
En cas de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA), il est recommandé de suivre le traitement jusqu'à l'obtention de la taille finale. Le traitement doit s'arrêter après la première année de traitement si la vitesse de croissance présente un SDS < +1. Le traitement doit également s'arrêter si la vitesse de croissance est <2 cm/an en raison de la fusion des cartilages épiphysaires et, au cas où une confirmation est nécessaire, si l'âge osseux est >14 ans chez les filles ou >16 ans chez les garçons.
Déficit en hormone de croissance à l'âge adulte
Au début du traitement par somatropine, la dose recommandée est de 0.15 à 0.3 mg par jour. La dose doit être augmentée progressivement et contrôlée en s'appuyant sur la réponse clinique, les effets indésirables qui surviennent chez le patient et la concentration sérique du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1, Insulin-like Growth Factor 1). Si nécessaire, la dose peut être augmentée une fois par mois. La dose définitive nécessaire de somatropine dépasse rarement 1.0 mg/jour.
Il convient d'administrer la dose efficace la plus faible; les besoins peuvent diminuer avec l'âge ou en cas de surcharge pondérale.
Durée du traitement chez l'adulte
Le traitement dure en général plusieurs années chez l'adulte. La durée optimale de traitement n'est pas définie.
Un contrôle annuel par un médecin spécialiste est recommandé pour vérifier si le traitement doit être poursuivi.
Utilisation
Saizen Liquid est destiné à des administrations répétées par injection sous-cutanée. Pour obtenir des informations sur la quantité de somatropine par cartouche et sur la concentration, voir Forme galénique et quantité de principe actif par unité.
Saizen Liquid est injecté par voie sous-cutanée. Après une instruction détaillée, l'injection sous-cutanée peut être effectuée par le patient lui-même ou par un proche ou un soignant. L'utilisation d'un injecteur par un enfant doit toujours avoir lieu sous la surveillance d'un adulte. L'administration sous-cutanée de Saizen Liquid à long terme peut entraîner une lipoatrophie si l'injection a toujours lieu au même endroit. Il convient donc de varier le site d'injection.
Suivre les indications de la notice d'emballage et du mode d'emploi fourni avec l'injecteur respectif (voir Remarques concernant la manipulation).
Recommandations spéciales pour la posologie
Patients âgés: l'efficacité et la sécurité de Saizen n'ont pas été spécifiquement étudiées chez des patients âgés. On peut cependant escompter une baisse du besoin hormonal avec l'âge.
Sexe: pour obtenir l'efficacité attendue, il est nécessaire d'administrer des doses plus élevées de somatropine chez les femmes et les jeunes filles pubères que chez les hommes. Cela vaut en particulier lors d'un apport en estrogènes exogènes (voir également Interactions et Mises en garde et précautions).
Insuffisance rénale: Saizen n'ayant pas été étudié chez les patients atteints de troubles rénaux, il est impossible de faire des recommandations posologiques. Il est cependant établi que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance rénale chronique.
Insuffisance hépatique: Saizen n'ayant pas été étudié chez les patients atteints de troubles hépatiques, il est impossible de faire des recommandations posologiques. Il est cependant établi que la clairance de la somatropine est réduite en cas d'insuffisance hépatique chronique.

Contre-indications

·Tumeur active (première manifestation ou récidive). Les néoplasies préexistantes doivent être inactives.
·Suspicion de progression ou de récidive d'une tumeur intracrânienne.
·Pathologies graves aiguës avec complications suite à une intervention à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, des traumatismes multiples, une défaillance aiguë de la fonction respiratoire ou des événements similaires.
·Rétinopathie diabétique proliférative ou préproliférative.
·Stimulation de la croissance chez les enfants dont les cartilages épiphysaires ont déjà fusionné.
·Chez les enfants atteints de néphropathie chronique, le traitement par somatropine doit s'arrêter au moment d'une transplantation rénale.
·Intolérance au fructose, par ex. déficit congénital en fructose-1,6-diphosphatase.
·Grossesse, allaitement.
·Hypersensibilité connue à la somatropine ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Avant le début du traitement, il est nécessaire de clairement établir le diagnostic par un examen approfondi de la fonction hypophysaire.
Les patients atteints du syndrome de Down, du syndrome de Bloom ou d'anémie de Fanconi ne doivent pas être traités par Saizen Liquid.
L'expérience chez les patients présentant un syndrome de Silver-Russell est limitée.
Pendant le traitement par Saizen Liquid, l'âge osseux doit être mesuré régulièrement. Ceci concerne en particulier les patients pubères ainsi que les patients recevant en plus des hormones thyroïdiennes, car la maturation des épiphyses peut progresser très rapidement chez ces groupes de patients.
Une fois la fusion des épiphyses terminée, il est recommandé de reconfirmer l'existence d'un déficit en hormone de croissance au moyen d'un test endocrinien avant de poursuivre le traitement et de continuer le traitement de substitution en adoptant des doses plus faibles, recommandées chez l'adulte.
En cas de pathologies graves aiguës, le bénéfice potentiel du traitement par somatropine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques potentiels.
Utilisation chez les patients cancéreux
Un déficit en hormone de croissance étant, dans de rares cas, un signe précoce de tumeur cérébrale, une telle tumeur doit être exclue avant le début du traitement. Toute néoplasie préexistante doit être inactive et son traitement terminé avant d'initier un traitement par Saizen Liquid.
En cas de déficit en hormone de croissance secondaire à un traitement antitumoral, il faut surveiller les récidives éventuelles chez le patient. Le traitement par Saizen Liquid doit être arrêté en cas de nouvelle poussée tumorale.
Il n'existe que des données limitées relatives au risque d'apparition de tumeurs sous somatropine. Les patients traités par somatropine doivent donc être attentivement surveillés.
Chez les patients guéris d'un cancer dans leur enfance (également appelés «childhood cancer survivors»), un risque accru de tumeurs secondaires a été rapporté sous traitement par somatropine.
Leucémie
Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance (y compris ceux ayant été traités par somatropine). L'incidence de ces cas semble cependant comparable à celle observée chez des enfants sans déficit en hormone de croissance.
Hypertension intracrânienne bénigne
Un examen du fond de l'œil doit être réalisé avant le début du traitement par Saizen afin d'exclure un œdème papillaire préexistant. Si un œdème papillaire est suspecté, par ex. en cas de céphalées graves ou récidivantes, de problèmes visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fond de l'œil pour exclure un œdème papillaire. En cas d'œdème papillaire confirmé, il faut envisager le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale) et, le cas échéant, arrêter le traitement par Saizen Liquid. L'hypertension intracrânienne idiopathique se normalise le plus souvent rapidement après un arrêt du traitement. L'expérience sur la poursuite du traitement de patients après une hypertension intracrânienne est actuellement insuffisante. Si le traitement par somatropine est repris, une surveillance étroite quant aux éventuels symptômes d'hypertension intracrânienne s'impose.
Résistance à l'insuline
L'administration de la somatropine est suivie d'une phase hypoglycémique transitoire d'environ 2 heures. Au bout de 2 à 4 heures, la glycémie augmente malgré de fortes concentrations d'insuline. La somatropine peut induire une résistance à l'insuline pouvant entraîner un hyperinsulinisme et, dans de rares cas, une hyperglycémie. Afin de dépister une insulino-résistance, une surveillance régulière de la glycémie est conseillée. Les facteurs augmentant le risque de développer un diabète pendant le traitement par somatropine sont les suivants: obésité, antécédents familiaux positifs, traitement par stéroïdes ou diminution préexistante d'une tolérance au glucose. Les patients présentant l'un de ces facteurs doivent être étroitement surveillés au cours du traitement par Saizen Liquid.
Saizen doit être utilisé avec précaution chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents familiaux de diabète. Chez les diabétiques, un ajustement du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
Rétinopathie
En cas de survenue d'altérations préprolifératives de la rétine pendant le traitement par somatropine ou en présence d'une rétinopathie proliférative, le traitement de substitution par somatropine doit être arrêté. En revanche, il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement en cas de rétinopathie non proliférative stable.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés sous traitement par somatropine, en particulier chez les enfants. Les données publiées indiquent que les filles souffrant d'un syndrome de Turner pourraient en particulier présenter un risque accru de pancréatite sous traitement par somatropine. L'éventualité d'une pancréatite doit être envisagée en cas de survenue de douleurs abdominales aiguës chez un patient sous traitement par Saizen Liquid.
Rétention liquidienne
Un déficit du volume extracellulaire constitue une caractéristique des patients présentant une carence en hormone de croissance. Ce déficit se corrige rapidement après le début du traitement par somatropine.
Pendant un traitement de substitution par somatropine chez l'adulte, on peut escompter une rétention de liquide qui peut s'accompagner de symptômes tels que des œdèmes, tuméfactions articulaires, arthralgies, myalgies ou paresthésies. Ces symptômes sont dose-dépendants et habituellement transitoires. La dose doit être diminuée en cas d'œdème persistant ou de paresthésies graves afin d'éviter le développement d'un syndrome du canal carpien.
Altérations du squelette
Une épiphysiolyse fémorale supérieure peut survenir plus fréquemment chez des patients atteints de pathologies endocriniennes, telles qu'un déficit en hormone de croissance ou une hypothyroïdie, ainsi que lors de poussées de croissance. Chez les enfants traités par somatropine, une telle épiphysiolyse peut être induite par les troubles endocriniens sous-jacents ou par l'augmentation de la vitesse de croissance due au traitement. Toute claudication ou douleur à la hanche ou au genou chez un enfant sous traitement par Saizen doit faire l'objet d'un examen clinique. Les parents doivent être informés qu'ils doivent prêter attention à ces symptômes et, le cas échéant, les signaler immédiatement au médecin.
Les patients présentant un déficit de croissance dû à une insuffisance rénale chronique doivent être examinés régulièrement quant au développement d'une ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse fémorale supérieure ou une nécrose avasculaire de la tête fémorale ont été observées chez des enfants atteints d'ostéodystrophie rénale avancée. Aucune relation avec le traitement par somatropine n'a pu être établie. Un examen radiologique de la hanche doit être réalisé avant de commencer un traitement par somatropine.
Chez les enfants, on peut observer durant les phases de forte croissance, la première manifestation ou l'évolution d'une scoliose. Les cas de scoliose sont plus fréquents dans certains groupes de patients (syndrome de Turner, syndrome de Prader-Willi, par exemple). La somatropine ayant pour effet d'augmenter le taux de croissance, la survenue ou la progression d'une scoliose chez ces patients doit être surveillée. Jusqu'à présent, rien n'indique cependant que la somatropine augmente l'incidence ou le degré de gravité d'une scoliose.
Hypothyroïdie
Les taux sériques d'hormones thyroïdiennes peuvent diminuer durant le traitement par Saizen en raison de l'augmentation de la déiodation périphérique de la T4 en T3. Une hypothyroïdie peut se développer et peut, en l'absence de traitement, compromettre l'effet de Saizen. La fonction thyroïdienne doit par conséquent être contrôlée avant et régulièrement pendant le traitement par Saizen. Une hypothyroïdie survenant pendant le traitement par somatropine doit être substituée par l'administration d'hormone thyroïdienne afin d'obtenir un effet thérapeutique suffisant par somatropine.
Interaction avec les estrogènes exogènes
Les estrogènes exogènes, en particulier lorsqu'ils sont pris par voie orale, peuvent réduire le taux sérique d'IGF-1 et ainsi atténuer l'efficacité de la somatropine. Une dose plus élevée de somatropine peut donc être nécessaire chez les patientes traitées par estrogènes pour atteindre un taux d'IGF-1 adapté à l'âge. Cette information doit être prise en compte lors de l'instauration d'un traitement par estrogènes chez une patiente sous traitement de substitution par somatropine. Des méthodes non hormonales doivent être utilisées pour la contraception (voir également Grossesse/Allaitement).
À l'inverse, l'arrêt d'un traitement par estrogènes peut entraîner un renforcement des effets attendus et indésirables de la somatropine en raison de la hausse du taux d'IGF-1. Il peut donc être nécessaire de réduire la dose.
Certaines données indiquent que ces changements sont moins marqués lors d'une application transdermique d'estrogènes.
Syndrome de Prader-Willi
Saizen n'est pas indiqué pour le traitement de longue durée de patients pédiatriques souffrant de troubles de la croissance dus à un syndrome de Prader-Willi génétiquement confirmé, sauf si un déficit en hormone de croissance a également été diagnostiqué. Après instauration d'un traitement par somatropine, des cas d'apnée du sommeil et de mort cardiaque subite ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de syndrome de Prader-Willi et présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: obésité grave, obstruction des voies respiratoires supérieures ou antécédents d'apnée du sommeil ou infections des voies respiratoires non identifiées. Chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi, une apnée du sommeil ou toute autre obstruction des voies respiratoires supérieures doivent donc être exclues avant l'instauration d'un traitement par la somatropine.
Nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin
En cas de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA), les autres causes médicales ou traitements pouvant expliquer le retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.
En cas de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-1 avant d'instaurer le traitement, puis deux fois par an. Si le taux d'IFG-1 dépasse les valeurs de référence correspondant à l'âge et au stade pubertaire de plus de +2 SD à plusieurs reprises, on peut tenir compte du rapport IGF-1/IGFBP-3 lorsqu'un ajustement posologique est considéré.
L'expérience est limitée quant au début de traitement à l'approche de la puberté en cas de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement pendant cette phase.
En cas de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie avant de commencer le traitement, et de répéter ces examens tous les ans. Chez les patients présentant un risque accru de diabète sucré (par ex. prédispositions familiales au diabète, obésité, augmentation de l'indice de masse corporelle, insulino-résistance grave, acanthosis nigricans), un test oral de tolérance au glucose (TOTG) doit être effectué. En cas de diabète manifeste, la somatropine ne doit pas être administrée.
Le gain de croissance en longueur recherché lors d'un traitement par somatropine chez les patients souffrant de nanisme suite à un retard de croissance intra-utérin peut parfois être nul si le traitement est terminé avant d'atteindre la taille finale.
Patients pédiatrique souffrant d'insuffisance rénale
Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement ne doit être instauré qu'après la baisse de la fonction rénale en dessous de 50% de la valeur de référence. Afin de confirmer le trouble de la croissance, la croissance doit avoir été suivie pendant un an avant de commencer le traitement. Durant le traitement par somatropine, l'insuffisance rénale chronique continuera d'être traitée comme d'habitude.
En cas de transplantation rénale, le traitement par la somatropine devra être arrêté.
Anticorps
Comme dans le cas de toute préparation contenant de la somatropine, il est possible qu'une petite partie des patients développe des anticorps contre la somatotropine sous ce traitement. La capacité de liaison de ces anticorps est généralement faible et il n'y a normalement aucune influence sur le taux de croissance.
Dans de très rares cas, dans lesquels les concentrations d'anticorps atteintes sont élevées, l'efficacité du traitement par somatropine peut cependant être compromise, par ex. chez les patients chez lesquels le nanisme est dû à une délétion au sein du complexe génétique de l'hormone de croissance. Chez les patients dont le déficit en hormone de croissance est confirmé et qui ne répondent pas au traitement par Saizen Liquid, il convient par conséquent de rechercher la présence éventuelle d'anticorps contre l'hormone de croissance humaine et de contrôler en outre la fonction thyroïdienne.
Autres mesures de précaution
Les patientes atteintes du syndrome de Turner doivent subir un examen relatif aux symptômes de la maladie de Scheuermann à intervalles réguliers et particulièrement en cas d'apparition de douleurs osseuses.
En présence d'insuffisance antéhypophysaire complète ou partielle, un traitement de substitution par un supplément hormonal (par ex. glucocorticoïdes) peut s'avérer nécessaire. La posologie d'un tel traitement complémentaire doit être ajustée avec un soin particulier afin d'éviter une inhibition de la croissance.
Le traitement par des protéines humaines peut entraîner des réactions d'hypersensibilité (par ex. rougeurs et prurit au site d'injection).
Le site d'injection doit régulièrement varier particulièrement en cas de traitement de longue durée afin d'éviter une lipoatrophie locale.
Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie qui dure toute la vie et nécessite un traitement approprié. L'expérience chez les patients âgés de plus de 60 ans ainsi que l'expérience générale relative au traitement de longue durée chez l'adulte sont néanmoins limitées.

Interactions

Influence d'autres médicaments sur l'efficacité de la somatropine
Un traitement concomitant par des corticostéroïdes peut diminuer l'effet thérapeutique de la somatropine (voir Mises en garde et précautions). Si une substitution de glucocorticoïdes est nécessaire, la dose de somatropine doit être ajustée avec précision.
Les estrogènes exogènes peuvent, en particulier lorsqu'ils sont pris par voie orale, réduire le taux sérique d'IGF-1 et ainsi atténuer l'efficacité de la somatropine (voir Posologie/mode d'emploi et Mises en garde et précautions). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
En outre, les substances suivantes peuvent influencer l'efficacité de la somatropine: gonadotrophines, androgènes et anabolisants.
Influence de la somatropine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones de croissance peuvent réduire l'activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1, une enzyme qui convertit la cortisone inactive en cortisol. Chez certains patients, une insuffisance surrénale secondaire peut ainsi se manifester à l'instauration d'un traitement par hormones de croissance. Chez les patients recevant une substitution de glucocorticoïdes, l'instauration d'un traitement par somatropine peut entraîner des signes d'un déficit en cortisol. La dose de glucocorticoïdes doit le cas échéant être adaptée en conséquence.
Des données in vitro publiées montrent que la somatropine peut augmenter la clairance de substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4. Parmi ces substances figurent, par ex., les hormones sexuelles, les corticostéroïdes, les anticonvulsivants et la ciclosporine. Si la somatropine est utilisée avec des médicaments métabolisés par le CYP 3A4, l'efficacité clinique de ces médicaments doit être surveillée. Ceci s'applique particulièrement aux substances dont la fenêtre thérapeutique est étroite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose d'études contrôlées ni chez l'animal ni chez la femme enceinte. Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse en raison de l'incertitude quant à l'effet d'une augmentation de la concentration des hormones de croissance sur des stades spécifiques de l'embryogenèse ou de la croissance fœtale.
Pendant le traitement par Saizen Liquid, les patientes doivent utiliser une méthode contraceptive sûre, sachant que des méthodes non hormonales doivent être utilisées. Les patientes doivent être conseillées de manière adaptée. Le traitement doit être interrompu en cas de grossesse.
Si le traitement par Saizen Liquid est poursuivi chez les filles après leur ménarche, elles doivent être informées sur les méthodes de contraception non hormonales.
Allaitement
On ne sait pas si somatropine passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il ne faut pas allaiter en cas d'administration de Saizen.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. On ne s'attend néanmoins pas à ce que Saizen Liquid altère l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables graves sous traitement par somatropine sont décrits dans la rubrique Mises en garde et précautions (voir cette rubrique).
Les effets indésirables apparaissent surtout durant la phase initiale du traitement et disparaissent le plus souvent soit spontanément, soit lors d'une diminution de la dose.
Les effets indésirables ci-dessous, observés lors d'études cliniques et dans le cadre de la surveillance du marché chez des patients adultes, sont classés selon leur système d'organe et leur fréquence. Les fréquences y sont définies de la manière suivante:
très fréquents: ≥1/10
fréquents: ≥1/100 - <1/10
occasionnels: ≥1/1'000 - <1/100
rares: ≥1/10'000 - <1/1'000
très rares: <1/10'000
Fréquence indéterminée: principalement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché; la fréquence exacte ne pas être estimée.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée: formation d'anticorps (voir Mises en garde et précautions). Réactions d'hypersensibilité locales et générales.
Affections endocriniennes
Très rares: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée: hyperinsulinisme, résistance à l'insuline, hyperglycémie (voir Mises en garde et précautions).
Affections du système nerveux
Fréquents: hypoesthésie, paresthésies, syndrome du canal carpien, céphalées.
Occasionnels: hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumeur cérébrale).
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée: pancréatite.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (23.3%).
Fréquents: myalgies, douleurs osseuses, raideur musculaire.
Fréquence indéterminée: gonflements articulaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes (jusqu'à 15%).
Fréquents: réactions au site d'injection telles que rougeur, prurit, éruptions cutanées, inflammation, hématome, œdème ou douleurs. Lipoatrophie locale.
Les enfants ont essentiellement présenté les mêmes effets indésirables que ceux mentionnés ci-dessus pour les adultes. Ces effets apparaissent néanmoins en partie à une fréquence différente, indiquée ci-dessous:
Affections du système nerveux
Occasionnels: paresthésies, syndrome du canal carpien.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgies, myalgies, raideur musculaire, douleurs osseuses.
Très rares: épiphysiolyse fémorale supérieure, nécrose avasculaire de la tête fémorale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: œdèmes.
Les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance diagnostiqué dès l'enfance ont moins souvent rapporté d'effets indésirables que les patients chez lesquels le déficit en hormone de croissance a seulement été diagnostiqué à l'âge adulte.
Effets indésirables observés sous d'autres préparations appartenant à la même classe thérapeutique
Hyperthyroïdie, troubles de l'équilibre hydrique, insomnie, convulsions, apnée du sommeil (en particulier chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi), hypertension artérielle, apparition multiple de nævi pigmentaires, aggravation d'un psoriasis préexistant, gynécomastie, thélarche précoce.

Surdosage

Un surdosage aigu peut entraîner une hypoglycémie suivie d'une hyperglycémie.
Un surdosage chronique peut entraîner des symptômes de gigantisme et/ou d'acromégalie conformément aux effets connus d'un excès d'hormone de croissance de longue durée.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage aigu, un traitement symptomatique devra être instauré. En cas de surdosage chronique, la dose doit être réduite ou la préparation doit être (passagèrement) arrêtée.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01AC01
Saizen Liquid contient une hormone de croissance humaine recombinante (somatropine) produite à partir de cellules de mammifères génétiquement modifiées.
La somatropine est un polypeptide de 191 acides aminés dont la composition chimique et la structure sont identiques à celles de l'hormone de croissance hypophysaire humaine endogène.
Pharmacodynamique
L'effet pharmacologique le plus important de la somatropine est la stimulation du taux de croissance par l'intermédiaire de somatomédines ou IGF (Insulin-like Growth Factor). La somatropine n'est cependant efficace ni en cas de nanisme dû à un manque de somatomédines ou de leurs récepteurs, ni chez des patients atteints de nanisme hypophysaire dont la fusion des épiphyses a déjà eu lieu.
La somatropine exerce également des effets sur le métabolisme des protéines (effet anabolisant), des glucides (modification de la tolérance au glucose) et des lipides (effet lipolytique). De plus, la somatropine modifie l'activité du cytochrome hépatique P450 3A4.
Efficacité clinique chez l'adulte en cas de déficit marqué en hormone de croissance ayant débuté pendant l'enfance ou à l'âge adulte
Dans une étude pivot menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, n = 115 patients ont d'abord reçu de la somatropine à un dosage de 0.005 mg/kg/jour par voie sous-cutanée. En cas de bonne tolérance, la dose a été augmentée à 0.01 mg/kg/jour après 4 semaines. L'ensemble du traitement a duré 6 mois.
La modification de la masse sans graisse mesurée par la méthode DEXA a été choisie comme critère d'évaluation primaire. Il en a résulté une augmentation statistiquement significative de 2.23 kg en moyenne, l'augmentation étant plus forte chez les hommes que chez les femmes.
Ces résultats étaient en accord avec ceux du critère d'évaluation secondaire. La diminution de la masse lipidique totale a ainsi été significativement plus forte sous somatropine que sous placebo (2.3 kg vs. 0.47 kg). L'augmentation de la fraction d'éjection cardiaque (5,05% vs. 3.01%) et la diminution du volume diastolique final du ventricule gauche (4.29 ml vs. 1.14 ml) ont toujours été plus importantes sous somatropine.
La performance physique (mesurée par la consommation d'oxygène sur tapis roulant) et la densité osseuse sont restées inchangées.
La qualité de vie a été analysée à l'aide du questionnaire «Nottingham Health Profile». Ceci n'a mis en évidence aucun effet du traitement sauf une amélioration dans le domaine «réactions émotionnelles».
Efficacité clinique en cas de nanisme chez l'enfant suite à un retard de croissance intra-utérin (SGA = Small for Gestational Age)
Dans un essai clinique randomisé et contrôlé mené chez 101 patients, un traitement de trois ans à la dose de 0.067 mg/kg/jour chez des enfants prépubères microsomiques nés SGA a entraîné une augmentation moyenne de la taille corporelle de +1.8 SDS de la taille, le SDS de la taille étant le critère d'évaluation primaire.
Au terme de ce traitement de trois ans, 17 de ces patients n'ont reçu aucun autre traitement. Chez ces patients, l'efficacité du traitement a subi une perte partielle; mais une fois la taille finale atteinte, un gain significatif de la taille finale de +0.7 SDS de la taille a été maintenu (p <0.01 par rapport à la taille de départ).
Après une période d'observation de durée variable, 13 patients ont reçu un deuxième cycle de traitement. Chez ces patients, on a enregistré un gain de taille total de 1.3 SDS de la taille (p = 0.001 par rapport à la taille de départ) une fois la taille finale atteinte après une durée de traitement cumulée moyenne de 6.1 ans. La variation de gain de taille jusqu'au moment où la taille finale a été atteinte était statistiquement significative (p <0.05) entre les patients ayant reçu un traitement pendant 3 ans et ceux ayant reçu un traitement complémentaire par somatropine.
Un essai clinique étudiant 58 patients traités selon deux schémas thérapeutiques intermittents correspondant à une dose cumulée de 0.033 mg/kg/jour pendant quatre ans a montré une accélération similaire de la croissance et un gain de taille significatif comparable de +1.55 SDS et +1.43 SDS de la taille à la fin de l'étude (p <0.0001 pour les deux schémas thérapeutiques).

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration plasmatique maximale a été atteinte au bout de 4 à 6 heures après l'administration d'une dose unique de somatropine ce qui correspond aux valeurs publiées dans a littérature pour l'hormone de croissance endogène.
Les concentrations sont revenues aux valeurs initiales en 24 heures. Ceci permet de déduire qu'aucune accumulation de somatropine ne se produit lors d'administrations répétées.
La biodisponibilité absolue est de 70 à 90%.
La cinétique d'absorption de la somatropine, appliquée sous forme de Saizen Liquid, est linéaire jusqu'à une dose de 8 U.I. (2.67 mg). A des doses supérieures (60 U.I./20 mg), un certain écart par rapport à cette linéarité ne peut être exclu. Ceci n'a cependant pas d'importance du point de vue clinique.
En administration sous-cutanée, Saizen Liquid (5.83 et 8.00 mg/ml) est bioéquivalent à Saizen 8 mg click.easy [lyophilisat et solvant pour préparation injectable (5.83 mg/ml)].
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 7 l.
Métabolisme
L'hormone de croissance humaine exogène subit la même métabolisation que l'hormone endogène. A l'instar de l'hormone endogène, elle est inactivée par des protéases, métabolisée dans le foie et les reins.
Elimination
La clairance totale est d'environ 15 l/h. La clairance rénale est négligeable, la somatropine et ses métabolites ne sont pas décelables dans l'urine. La demi-vie d'élimination de la somatropine après administration de Saizen Liquid est de 20 à 35 minutes.
Après injection sous-cutanée de Saizen Liquid, la demi-vie terminale apparente de 2 à 4 heures est nettement plus longue, ce qui est dû à une vitesse d'absorption limitée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale chronique, la clairance de la somatropine est réduite.

Données précliniques

La tolérance locale de solutions de Saizen Liquid (8 mg/ml, volume d'injection 1 ml) en expérimentation animale a été jugée bonne et appropriée pour l'administration sous-cutanée.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie chronique et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les concentrations plasmatiques de phosphore inorganique, de phosphatase alcaline et d'IGF-1 peuvent augmenter sous traitement par Saizen Liquid.
Stabilité
Saizen Liquid ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur l'emballage.
Stabilité de la solution injectable dans la cartouche entamée
La stabilité chimique, physique et microbiologique de la cartouche entamée a été prouvée pendant une période totale de 28 jours à une température de 2 à 8 °C, la température pouvant s'élever à 25 °C au maximum pendant 1 à 7 jours consécutifs ou non. D'autres durées et conditions de conservation une fois la cartouche entamée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Après la première injection, la cartouche de Saizen ou l'auto-injecteur easypod ou le stylo injecteur aluetta contenant la cartouche doivent être conservés au réfrigérateur (2 à 8 °C) pendant 28 jours au maximum. Au cours de cette période, il est possible, pendant 1 à 7 jours consécutifs ou non, de les conserver en dehors du réfrigérateur à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler.
Tout reste de médicament doit être jeté après 28 jours. Lors de l'utilisation de l'auto-injecteur esypod, la cartouche sera rejetée automatiquement 28 jours après la première injection.
Lors de l'utilisation de l'auto-injecteur esypod ou du stylo injecteur aluetta, la cartouche reste dans l'injecteur. L'auto-injecteur cool.click II sans aiguille doit toujours être conservé séparément de la cartouche de Saizen en dehors du réfrigérateur.
Protéger la cartouche entamée de la lumière.
Remarques concernant le stockage
Saizen Liquid doit être conservé hors de portée des enfants. Conserver la cartouche de Saizen fermée au réfrigérateur (2 à 8 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Pour l'utilisation, suivre les instructions du mode d'emploi fourni avec l'injecteur respectif.
Le stylo injecteur aluetta a un code couleur. Afin d'injecter la dose correcte, il faut utiliser la cartouche de Saizen de la même couleur que le stylo injecteur:

Bleu

Stylo injecteur aluetta 6

Saizen Liquid 6 mg

Rouge

Stylo injecteur aluetta 12

Saizen Liquid 12 mg

Jaune

Stylo injecteur aluetta 20

Saizen Liquid 20 mg

La solution injectable est limpide à légèrement opalisante. Elle doit être exempte de particules en suspension, sinon elle ne doit pas être injectée.

Numéro d’autorisation

60570 (Swissmedic).

Présentation

Saizen Liquid 6 mg: 1 cartouche contenant 6 mg de somatropine. [A]
Saizen Liquid 12 mg: 1 cartouche contenant 12 mg de somatropine. [A]
Saizen Liquid 20 mg: 1 cartouche contenant 20 mg de somatropine. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

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